治疗高脂血症和高胆固醇血症新药“瑞舒伐他汀” |
治疗高脂血症和高胆固醇血症新药“瑞舒伐他汀”
【通用名称】 rosuvastatin,瑞舒伐他汀
【商品名称】 Crestor
【化学名称】 双-【E】-7-【4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-【甲基(甲磺酰基)氨基】-嘧啶-5-基】(3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸】钙盐(2:1)
【理化性质】 瑞舒伐他汀是一个单对映(3R，5S)羟酸钙盐，分子中的二羟基庚烯酸部分是他汀类的共性药效基团，其余部分区别于其他的他汀类，包括一个极性的甲基磺酰胺基团，它与分子的低亲脂性相关【1】。亲水性的化合物较少被动扩散，不易进入脂性相关【1】。亲水性的化合物较少被动扩散，不易进入非肝细胞，但经过器官阴离子的转运过程却极易进入肝细胞。该合物的亲水特性可使其避免被细胞色素P450酶大量代谢【2】。
【药理作用】 本品对HMG-CoA还原酶的抑制作用已经在大鼠的人体肝微粒体以及克隆并纯化的人体HMG、CoA还原酶片段进行了研究，对后者的I分别是：普伐他汀44.1nmol·L-1,氟伐他汀27.6nmol·L-1,辛伐他汀11.2nmol·L-1,阿托伐他汀8.2nmol·L-1,瑞舒伐他汀11.2nmol·L-1,表明本品比现有他汀类药物作用更强，在大鼠和人体肝微粒体的研究结果相似【3】。本品的活性部位表现出较高的人体酶亲和力(Ki≈0.1nmol·L-1)。酶抑制作用是可逆的，与底物HMG-CoA竞争，而不与共同底物烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)竞争【2】。
本品选择性地作用于肝脏细胞。用新鲜制备的大鼠肝细胞培养，其抑制胆固醇合成的IC50是0.16nmol·L-1,明显强于其他他汀类药物(1.16～6.93nmol·L-1),是阿托伐他汀抑制强度的7倍。对成纤维细胞的IC50(331nmol·L-1)比肝细胞低约1000倍。标记化合物的研究表明，肝细胞通过主动转运和非特异扩散2种途径摄取瑞舒伐他汀【2】。
体内研究同样证明了本品的肝脏选择性。大鼠静脉给予放射性标记的瑞舒伐他汀后，肝脏放射活性为0.9mL·min-1·g-1，肾脏为0.2mL·min-1·g-1，其它组织≤0.02mL·min-1·g-1【3】。
大鼠和狗的体内研究证明本品对肝脏合成胆固醇的影响。大鼠灌胃给予本品12mg·kg-1后1h几乎完全抑制肝脏合成胆固醇，并且作用持续9h。2～3h的半数有效剂量为0.8mg·kg-1(95%可信限为0.4～1.5mg·kg-1)。与其他他汀类药物相比，本品对大鼠肝脏合成胆固醇的抑制作用更持久。狗在4h的半数有效剂量约为0.2mg·kg-1【2】。
本品能增强大鼠主动脉弓血管内皮一氧化氮(NO)的释放，同时，不削弱eNOS(-/-)小鼠内脏微静脉的白细胞-内皮相互作用。这有明，本品通过内皮细胞粘附分子的表达发挥重要的抗炎作用，并且这些保护作用需要血管内皮释放NO。同时表明，HMG-CoA还原酶抑制剂的非脂质降低作用机制可能是减少甲羟戊酸的形成或降低其在内皮细胞中的利用度【4】。
【药代动力学】
在志愿者的单剂量和多剂量药代动力学研究表明，在单次和7d给予本品5～80mg后Cmax和AUC呈直线相关【5】。对循环中有活性的HMG-CoA还原酶的抑制活性85%～95%来源于母体化合物。本品的放射性标记研究表明，90%的药物从粪便排出，10%从尿液中排出，主要以原形排出，其t1/2约为20h【2】。
体外研究表明，由于本品的亲水特性使肝脏对其代谢降低，其他已知的他汀类由CYP3A4系统代谢【6】，而本品与人肝细胞共同温育48h后发现其主要经由CYP2C9和2C19以较慢速度代谢，几乎不被CYP3A4代谢【2】。
体外研究表明，由于本品的亲水特性使肝脏对其代谢降低，其他已知的他汀类由CYP3A4系统代谢【6】，而本品与人肝细胞共同温充48h后发现其主要经由CYP2C9和2C19以较慢速度代谢，几乎不被CYP3A4代谢【2】。
【适应证】 高脂血症和高胆固醇血症。
【用法与用量】 口服，常用剂量范围为10～40mg,qd。本品剂量应个体化，根据治疗目标和患者对药物的反应作适当调整。
【药物不良反应】
本品的安全性和耐受性是该类药物中最好的，并且无药物相互作用。对年轻/老年或男性/女性患者不需要调整剂量，并可在早晨或黄昏给药。
【临床评价】 经过6周的规定饮食，142例中度高胆固醇血症的患者随机接受双盲试验，分别为安慰剂，瑞舒伐他汀1，2.5，5，10，20或40mg，阿托伐他汀开放治疗10或80mg,qd,连续周。在另一项研究中，扩大了瑞舒伐他汀的剂量范围，64例患者随机进行双盲试验，分别为安慰剂，瑞舒伐他汀40和 80mg(按1：1：2的比例)，qd，连续6周。与安慰剂相比，本品能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(P<0.001)，且呈剂量依赖性，降低范围为34%(1mg)～65%(80mg)。线性回归分析表明，瑞舒伐他汀的剂量每增加1倍，其降低LDL胆固醇的能力就增加4.5%。大约 90%的LDL胆固醇的降低发生在治疗的前2周。同时发现本品能剂量依赖性地显著降低总胆固醇和载脂蛋白B(P<0.001)。在某些剂量还观察到高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的升高和三酰甘油(TG)的降低，并且具有显著差异。本品不良反应与安慰剂组相似。没有发现患者的欲丙转氨酶或肌酸激酶显著升高。在6周的试验中，本品不良反应与安慰剂组相似。没有发现患者的欲丙转氨酶或肌酸激酶显著升高。在6周的试验中，本品可迅速、剂量依赖地降低高胆固醇血症患乾的LDL-C【7】。
本品比其他已上市的他汀类药物能更大程度地降低LDL-C，并使更多的患者在开始剂量即可达到降脂的目标，有利于提高患者的依从性【8】。本品比阿托伐他汀起效快，用药2周后，LDL较未用药前下降10%，6周后下降14%，后者在给药6周后LDL仅从基线下降6%。本品40mg降低LDL 比阿托伐他汀高15%，并且在升高HDL-C作用方面也较后者大。本品10～40mg使LDL降低55%～65%，而阿托伐他汀为40%～50%，辛伐他汀为30%～40%，普伐他汀为20%～30%。
本品正在进行Ⅲ期临床试验(涉及2000例患者)，计划于2002年上市。
【规格包装】 片剂，每片10mg/20mg/40mg。
【贮存条件】 30℃以下密封保存。有效期为2年。
【生产厂家】 英国阿斯利康公司
来源:中国新药杂志
吕晓东，贡联兵
(解放军305医院，北京100017)
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